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PD-1/PD-L1與LAG-3抗腫瘤的聯(lián)合治療
2021-08-27 訪問次數(shù):3143
? ? ? ?抗腫瘤藥是當(dāng)前全球新研發(fā)的熱點(diǎn)之一,隨著研發(fā)進(jìn)展,腫瘤治療手段不斷增多、總體療效逐漸提高。由于腫瘤的復(fù)雜性,不同機(jī)制、靶點(diǎn)藥物聯(lián)合治療仍然是提高療效和克服耐藥的重要手段。聯(lián)合治療的目的通常為提高療效、降低不良反應(yīng)或提高治療便利性。
? ? ? ?目前抗腫瘤聯(lián)合治療的藥物開發(fā)十分活躍,甚至有從早期臨床試驗(yàn)階段即進(jìn)入了兩個(gè)或多個(gè)創(chuàng)新藥/改良型新藥聯(lián)合治療或多個(gè)新藥與標(biāo)準(zhǔn)治療的聯(lián)合。本文針對(duì)PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合LAG-3抑制劑的抗腫瘤作用進(jìn)行了分析,為臨床和基礎(chǔ)研究提供信息。

? ? ? ?PD-1/PD-L1抑制劑

? ? ? ?PD-1/PD-L1中PD的意思是Programmed Cell Death,程序性的細(xì)胞死亡。正常情況下,T細(xì)胞會(huì)在與腫瘤細(xì)胞連接時(shí),分辨并殺死腫瘤細(xì)胞,這個(gè)過程就是程序性死亡。但是如果腫瘤有PD-L1受體,腫瘤細(xì)胞借助PD-L1與T細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合,該反應(yīng)是腫瘤細(xì)胞告訴T細(xì)胞不要認(rèn)得這個(gè)腫瘤細(xì)胞,然后T細(xì)胞就不會(huì)分辨并殺死腫瘤細(xì)胞(圖1a)。PD-1/PD-L1抑制劑屬于免疫檢查點(diǎn)阻斷藥物,其作用機(jī)理為PD-1/PD-L1抑制劑阻斷PD-1/PD-L1通路,恢復(fù)T細(xì)胞的正常免疫功能,從而在識(shí)別和殺死腫瘤方面發(fā)揮作用(圖1b)。

圖1a 腫瘤細(xì)胞“逃逸”? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ??圖1b 腫瘤細(xì)胞“就范”
? ? ? ?各種PD-1/PD-L1抑制劑已獲中國(CDE)及美國(FDA)批準(zhǔn)用于治療各種腫瘤。臨床使用的常見PD-1/PD-L1抑制劑包括納武利尤單抗、帕博利珠單抗、特瑞普利單抗、信迪利單抗等。PD-1/PD-L1抑制劑的特點(diǎn)是療效高且不良事件少。但是,當(dāng)PD-1/PD-L1抑制劑作單一療法時(shí),反應(yīng)效率低。另外,由于免疫調(diào)節(jié)信號(hào)通路非常復(fù)雜以及腫瘤相關(guān)基因缺失和突變,即使最初對(duì)PD-1/PD-L1治療敏感的患者也可能出現(xiàn)耐藥性或復(fù)發(fā)。因此,探索PD-1/PD-L1抑制劑分子與靶點(diǎn)藥物、化療、放療等相結(jié)合,提高對(duì)激活抗腫瘤免疫反應(yīng)的敏感性,降低耐藥性,受到了制藥企業(yè)越來越多的關(guān)注。

? ? ? ?LAG-3抑制劑

? ? ? ?淋巴細(xì)胞激活基因(LAG-3)是一種I型跨膜蛋白,表達(dá)于活化的T細(xì)胞、自然殺傷(NK)細(xì)胞、B細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞(DC)的細(xì)胞膜上,主要通過與MHC II結(jié)合(見圖2a),對(duì)免疫細(xì)胞產(chǎn)生抑制作用。LAG-3作為免疫檢查點(diǎn)家族的一員,是一種對(duì)T細(xì)胞功能有著多種生物學(xué)效應(yīng)的抑制性分子,在多種類型的腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(TIL,tumor infiltrating lymphocyte)中高表達(dá)。

圖2a LAG-3結(jié)合MHC II? ? ? ? ? ? ? ?? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?圖2b LAG-3的結(jié)構(gòu)

? ? ? ?1990年,Triebel及其同事在人類活性NK和T細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了LAG-3,LAG-3是一種新型I型轉(zhuǎn)膜蛋白,屬于免疫球蛋白(Ig)超家族,由498個(gè)氨基酸組成。胞外具有四個(gè)Ig樣結(jié)構(gòu)域(D1-D4)(圖2b),其中D1結(jié)構(gòu)域包含一個(gè)獨(dú)特的額外環(huán)和一個(gè)小的氨基酸序列,可與MHC II結(jié)合。胞內(nèi)具三個(gè)高度保守的區(qū)域:絲氨酸磷酸化位點(diǎn)、KIEELE基序,以及EP重復(fù)基序。其中KIEELE基序是高度獨(dú)特和保守的氨基酸序列,參與LAG-3介導(dǎo)的T細(xì)胞負(fù)調(diào)節(jié)信號(hào)的傳遞。
? ? ? ?在人類腫瘤患者中,LAG-3高表達(dá)于TIL表面,LAG-3在蛋白結(jié)構(gòu)上與CD4(圖2b)類似,兩者的胞外部分均包含4個(gè)結(jié)構(gòu)域。實(shí)驗(yàn)表明,LAG-3和T細(xì)胞受體(TCR)以及CD4競爭性結(jié)合MHC II,進(jìn)而抑制TCR/CD4介導(dǎo)的T細(xì)胞激活。利用抑制劑抑制LAG-3,可解除對(duì)T細(xì)胞的抑制,增強(qiáng)機(jī)體免疫應(yīng)答。
? ? ? ?目前全球尚無相同靶點(diǎn)(LAG-3)的單抗產(chǎn)品上市,但百時(shí)美施貴寶、默沙東等國外制藥巨頭以及信達(dá)生物、恒瑞醫(yī)藥、維立志博等國內(nèi)制藥企業(yè)正在開展LAG-3單抗單藥使用以及聯(lián)合用藥的臨床研究。

? ? ? ?PD-1/PD-L1抑制劑和LAG-3抑制劑的聯(lián)用

? ? ? ?PD-1/PD-L1和LAG-3均屬于免疫檢查點(diǎn)家族,免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICB)的原理為通過靶向受體或配體檢查點(diǎn)蛋白,阻斷免疫抑制腫瘤信號(hào),恢復(fù)抗腫瘤的免疫應(yīng)答。隨著免疫檢查點(diǎn)PD-1/PD-L1和LAG-3抑制劑的不斷開發(fā)以及臨床數(shù)據(jù)的積累,PD-1/PD-L1抑制劑和LAG-3抑制劑的聯(lián)用逐漸引起了人們的關(guān)注,且聯(lián)用在多種實(shí)體瘤和血液系統(tǒng)腫瘤中已展示出令人鼓舞的結(jié)果。

? ? ? ?在小鼠EG7淋巴瘤模型中,LAG-3抑制劑和PD-1抑制劑的組合產(chǎn)生了100%的腫瘤清除,而僅用PD-1抑制劑治療的腫瘤清除率為50%。LAG-3和PD-1的靶向抑制在B16-F10復(fù)發(fā)性黑色素瘤模型中表現(xiàn)出顯著的腫瘤減少,這些發(fā)現(xiàn)表明了LAG-3抑制劑和PD-1抑制劑的協(xié)同作用。
? ? ? ?BMS-986016是由百時(shí)美施貴寶(BMS)開發(fā)的一種抗LAG-3的全人源IgG4單克隆抑制劑(Relatlimab),主要與抗PD-1/PD-L1聯(lián)用,用于治療多種實(shí)體瘤和血液系統(tǒng)惡性腫瘤。2021年3月25日,BMS宣布PD-1抑制劑Opdivo聯(lián)合LAG-3抑制劑Relatlimab治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的II/III期(NCT03470922)臨床研究B部分結(jié)果。714例患者以1:1的比例隨機(jī)入組,使用固定劑量Relatlimab(160 mg)與Opdivo(480 mg)聯(lián)合治療組,或Opdivo單藥治療組(480 mg),每四周靜脈輸注一次。在既往未治療的轉(zhuǎn)移性或不可切除的黑色素瘤患者中,與單用Nivolumab相比,顯示了具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的無進(jìn)展生存期(PFS)獲益。聯(lián)合治療的患者中,中位無進(jìn)展生存期(mPFS)為10.12個(gè)月,長于PD-1單抗治療的患者的4.63個(gè)月。
? ? ? ?MK-4280(Favezelimab)是默沙東公司研發(fā)的一種抗LAG-3人源化IgG4單克隆抑制劑,目前已開展I/II期試驗(yàn)探索MK-4280作為單一療法或與新型抗PD-1抑制劑(KEYTRUDA)聯(lián)用的安全性。2018年第33屆癌癥免疫治療學(xué)會(huì)(SITC)年會(huì)上公布了33例其他治療失敗的實(shí)體瘤患者研究數(shù)據(jù)(NCT02720068):18例患者接受MK-4280單藥治療,15例患者接受MK-4280聯(lián)合Keytruda(帕博利珠單抗)治療。MK-4280的劑量范圍為 7 mg~700 mg。結(jié)果顯示:單藥治療組中,1例患者腫瘤明顯縮小,疾病控制率為17%;聯(lián)合治療組中,4例患者腫瘤明顯縮小,有效率為27%,控制率為40%。

? ? ? ?總結(jié)

? ? ? ?聯(lián)合治療是提高抗腫瘤療效和克服耐藥的重要手段,PD-1/PD-L1抑制劑和LAG-3抑制劑作為免疫檢查點(diǎn)抑制劑,兩者聯(lián)用的作用機(jī)理明確,其聯(lián)合使用臨床研究的數(shù)據(jù)也顯示出了令人鼓舞的結(jié)果。因此,LAG-3抑制劑的開發(fā)以及LAG-3抑制劑與PD-1/PD-L1抑制劑的聯(lián)合使用,將會(huì)受到越來越多的關(guān)注,最終為患者提供更多具臨床價(jià)值的治療手段,造?;颊?。
? ? ? ?原創(chuàng)內(nèi)容未經(jīng)授權(quán),禁止轉(zhuǎn)載至其他平臺(tái)。

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